Nobelova nagrada za medicinu ili fiziologiju 2017: mehanizam cirkadijanog ritma

Danas, nešto iza 11h po našem vremenu, Komitet za dodjelu Nobelove nagrade je objavio imena ovogodišnjih dobitnika Nobelove nagrade za medicinu ili fiziologiju. I ovaj put će nagrada biti podijeljena na tri djela, što kao da je postala praksa dodjela. Dobitnici su Jeffrey C. Hall, Michael Rosbash i Michael W. Young za otkriće molekularnih mehanizama kontrole cirkadijanog ritma živih bića.

Naime, cirkadijani ritam predstavlja skup reakcija živih bića na Zemljinu rotaciju oko svoje ose, na smjenu dana i noći. Ukratko, cirkadijani ritam su smjene perioda budnosti i spavanja. Kako sam već napomenula u jutrošnjem postu o meduzama, cirkadijani ritam je od esencijalne važnosti za naše zdravlje, jer omogućava regeneraciju nervnog sistema. Osnovna molekula ovog ritma je melatonin, molekula sna. Međutim, cirkadijani ritam ne uključuje samo smjenu perioda budnosti i spavanje - to je čitav sistem "unutrašnjeg sata" nekog organizma, niti je melatonin jedina molekula uključena u taj mehanizam. 

Tako, grubo rečeno, kod ljudi od 6h ujutro počinje lučenja kortizola, koji nas budi, u jutarnjim satima imamo najveće povećanje krvnog pritiska, oko podne najveću budnost, oko 18h najvišu tjelesnu temperaturu, dok oko 21h počinje lučenje melatonina koji nas uspavljuje. Naravno, kao što sam rekla ovo je vrlo grub prikaz cirkadijanog ritma čovjeka i postoji mnogo varijabli koje uslovljavaju individualne razlike. 

Ovogodišnji laureati su, koristeći vinsku mušicu kao model, izolirali gen koji kontroliše dnevni ritam. Pokazali su da ovaj gen kodira protein koji se akumulira u organizmu u toku noći i onda razgrađuje u toku dana. Također, identifikovali su dodatne komponente ovog mehanizma. 

Sam pojam cirkadijanog ritma je uveden pedesetih godina prošlog vijeka. Skovao ga je Franz Halberg.

Michael W. Young je, radeći na Rockefeller University, identifikovao grupu gena koji imaju veze sa cirkadijanim ritmom:  per (period), tim (timeless), dbt (double-time, casein kinase 1), clk (clock), cyc (cycle), sgg(shaggy), Pdp1 (PAR domain protein 1), vri (vrille), cry  (cryptochrome) i ck2 (casein kinase 2). Utvrđeno je kako poremećaj na bar 6 ovih gena uzrokuje produženje ili skraćenje cirkadijanog ritma. Ono što je najinteresatnije od svega, utvrđeno je da geni per i tim ritmički mijenjaju svoju aktivnost, odnosno, da proizvodi njihove aktivnosti, PER i TIM proteini, ritmički mijenjaju svoju sub-celularnu lokaciju. 

1984. godine Jeffrey C. Hall, Michael Rosbash sa Univerziteta Brandeis u Bostonu, i Michael W. Young sa Univerziteta Rockfeller u New Yorku izoliraju period gen (per). Međutim, to nije bio kraj: naučnici su sada morali objasniti mehanizam putem kojeg se dešavaju promjene u cirkadijanom ritmu tj. način na koji se živa bića sinhroniziraju sa rotacijom Zemlje. Postavili su radnu hipotezu da PER protein sistemom negativne povratne sprege blokira gen koji ga kodira, onda kada se u organizmu nakupi dosta tog proteina, ali je dokazati ovo bilo nešto teže. Naime, PER se, kao i svi proteini, sintetizira u citoplazmi, dok se per gen nalazi u nukleusu, do kojeg je malo teže doći. Jeffrey Hall i Michale Rosbash će pokazati kako se PER protein nakuplja u toku noći u nukleusu, međutim, nije bilo jasno kako uopšte dolazi u nukleus. 

1994. Michael Young otkriva i drugi gen vezan za regulaciju cirkadijanog ritma: timeless (tim) gen. Ovaj gen kodira TIM protein, koji je neophodan za odvijanje normalnog ritma. TIM se veže za PER i oba proteina u tom kompleksu ulaze u nukleus stanice te blokiraju per gen.

Pojednostavljena shemaTIM/PER regulacije, izvor: nobelprize.org

Na kraju će Michael Young identikovati i treći gen uključen u ovaj mehanizam: doubletime gen, koji kodira DBT protein. Uloga ovog proteina je da kontroliše frekvenciju oscilacija cirkadijanog ritma tako što DBT protein ima sposobnost da odgodi akumulaciju PER proteina. 

U godinama koje su uslijedile, otkrivene su finese mehanizma regulacije cirkadijanog ritma, ali je rad ove trojice naučnika bio od krucijalne važnosti za razumijevanje ovog fenomena. Ovaj trojac nam je razjasnio mehanizme kako to zaspemo kada nastupi noć. 

Dobitnici će podijeliti novčani dio nagrade od 9 miliona švedskih kruna (1.1 milion dolara).