Huntingtonova bolest i aspekti njene terapije

Huntingtonova bolest je teška nasljedne bolest uzrokovana poremećajem na genu Huntingtin (HTT) koji kodira protein huntingtin (izgovarati "Hantingtonova bolest" i "hantingtin"). Bolest spada u poremećaje uzrokovane prekomjernom repeticijom trinukleotida (kombinacija od tri nukleotida koji predstavljaju šifru DNK za određenu aminokiselinu, a aminokiseline su "gradivne cigle" bjelančevina). 

U ovom posebnom slučaju, dolazi to repeticije trinukleotida CAG, koji kodira glutamin (glutaminsku kiselinu), tako da protein koji nastaje translacijom ove šifre ima tzv. "poliglutaminski niz", što dovodi do abnormalnosti u nivou 3D organizacije proteina, odnosno, do poremećaja funkcije proteina. Takav, abnormalni protein se taloži kao plak u centralnom nervnom sistemu i dovodi do razaranja nervnih stanica. 

Ova bolest se najčešće dijagnosticira u periodu od 30 do 50 godine života, ali može započeti i u dječijoj dobi ili adolescenciji. Bolest se očituje u poremećaju psihomotornih funkcija, a karakteristična je horeja - nagli, trzajući pokreti. 

Pristup sa deuterijem

Američka Food and Drug Administration (FDA) je dala zeleno svjetlo za lijek koji bi se koristio u tretmanu Huntingtonove bolesti (Huntingtonova horeja/koreja). Lijek je po sastavu deutetrabenazin, a prodavaće se pod imenom Austedo i predstavlja prvi deuterizirani lijek - lijek u kojem su neki atomi hidrogena zamijenjeni sa izotopom deuterijom, tzv. "teškim hidrogenom". Preciznije, neki atomi najčešćeg izotopa hidrogena, protija (procija), koji ima samo jedan protov i jedan elektron, zamijenjeni su atomima deuterija, izotopa hidrogena koji ima 1 proton, 1 neutron i 1 elektron, pa je, stoga što ima jedan neutron u nukleusu, teži od protija čime je i zaslužio ime "teški hidrogen".

Protein huntingtin normalan (gore) i kod Huntingtonove horeje (dolje)

Austedo djeluje kao inhibitor monoamin 2 transportera (VMAT 2) koji regulira nivo dopamina u mozgu. S obzirom da se deuterizirana forma lijeka sporije razgrađuje u organizmu pacijent, potrebna je manja doza lijeka za veći efekat.

Pristup sa antisense terapijom

Do sada je nekoliko puta najavljeno da bi određene supstance mogle biti lijek za ovu bolest, međutim, obično se dešava da se lijekovi ne pokažu dovoljno efikasnim na ljudima ili ti lijekovi imaju ozbiljne nuspojave. Novi lijek, baziran na sintetskim sekvencama DNK, zvanim HTTRx, nema takve ozbiljne nuspojave i klinička ispitivanja na 46 osoba su pokazala da je ova metoda sigurna za ljude.

HTTRx sekvence blokiraju sintezu nenormalnog hantingtina te snižavaju nivo hantingtina u cerebrospinalnoj tekućini za čak 60%. Sam lijek, bar za sada, ima naziv RG6042, a ranije je bio poznat kao IONIS-HTTRx. To je antisense oligonukleotidni tretman koji je inicijalno razvio Ionis Pharmaceuticals, a kasnije ga je kupio Roche. Namijenjen je ciljanju i uništavanju svih oblika mutiranog proteina hantingtina(mHTT).

Antisense terapije su moguće onda kada znamo da su neka bolest ili stanje uzrokovani sekvencom određenog gena. Naime, danas je moguće je sintetizirati lanac nukleinske kiseline (bilo DNK, bilo  RNK ili hemijski analog) koji će se vezati za informativnu RNK (iRNK, eng. messenger RNA - mRNA) koju proizvodi taj gen i deaktivirati je. Time se u startu stopira biosinteza neadekvatnog, oštećenog proteina koji je uzrok bolesti.

RG6042 je ublažio fizičke i kognitivne probleme vezane za bolest u studijama na miševima, međutim, naučnici naglašavaju, nije bilo signifikantnih podataka koji bi ukazivali na promjenu simptoma kod svake od pet grupa pacijenata koji su primali različite doze.

Međutim, naučnici ne dižu ruke od ovog lijeka, baš zato što se pokazao dobar u blokiranju hantingtina i nema ozbiljne nuspojave. Za prave zaključke efikasnosti lijeka moraće se čekati nalazi duže studije, koja je počela u januaru ove godine, a biće završena 2022.

U ovoj studije, koja je Faza 3 kliničkih ispitivanja lijeka,  učestvuje oko 660 pacijenata i ona će dovoljno duga i ima velik uzorak te bi zaključci trebali pokazati da li ovaj lijek zaista nudi nešto novo i može bar ublažiti simptome bolesti ili je to još jedan „pucanj u prazno“.