Terapija zamjene mitohondrija isuviše nepouzdana za kliničku primjenu?

Nije bilo tako davno da sam pisala o "tročlanom roditeljstvu" - metodi in vitro oplodnje u kojoj se od treće osobe  uzimaju mitohondriji (odnosno, nukleus oplođene jajne stanice se ubacuje u enukleiranu stanicu treće osobe) kako bi se omogućilo da embrion ne nosi mitohodrije sa mutacijama opasnim po život. 

Mitohondrije možemo naslijediti samo od majke, budući da spermatozoid pri ulasku u jajnu ćeliju gubi svoj „rep“, a upravo su tu smješteni njegovi mitohondriji. Dakle, svako od nas ima nuklearnu DNK smještenu u 23 para hromosoma (46 hromosoma) i to 23 hromosoma od majke i 23 od oca, ali i blizu 1% mitohondrijalne DNK izvan te centralne „gomile“ DNK, a koju nasljeđujemo isključivo od majke. Dakle, ako majka ima neki poremećaj mitohondija, ona i samo ona taj poremećaj može prenijeti na potomstvo. Mitohondrijalna DNK sadrži gene, njih svega 37 (ostalih skoro 23.000 gena je smješteno u nukleusu ćelije), koji regulišu sintezu nekih enzima potrebnih za metabolizam ćelije, najviše onih potrebnih za Krebsov ciklus (metabolički ciklus koji generira energiju, a odvija se upravo u mitohondrijima) i nema opasnosti da dijete naslijedi neku „vidljivu“ osobinu, kao što je boja očiju, krvna grupa ili struktura kose od donora. Statistike kažu kako 1 od 5000 djece bude rođeno sa nekom bolesti koja je uzrokovana opasnim mutacijama na mitohondrijalnoj DNK: ove bolesti uglavnom zahvataju skeletne mišiće i srce.

Vlada UK je prošle godine legalizirala proceduru (terapiju) zamjene mitohondrija, a trenutno se čeka zeleno svjetlo britanske  agencije HFEA (The Human Fertilisation and Embryology Authority, zadužena za inspekciju i regulaciju klinika koje se bave vantjelesnom oplodnjom i istraživanjima humanih embriona) za upotrebu ove tehnike na klinikama. U SAD su vođene diskusije po pitanju tročlanog roditeljstva na panelu kojeg je organizovala National Academics of Sciences, Engeneerring and Medicine i tu se donio zaključak kako bi ovu tehniku trebalo preporučiti ukoliko prekliničke studije pokažu da je ona sigurna. 

P.M. Motta/S. Makabe/T. Naguro

Međutim, ova tehnika izgleda da ne radi baš uvijek. Ako prilikom transfera jedra u stanicu sa zdravim mitohondrijima preostane čak i najmanja količina mitohondrija sa mutiranom DNK ("nevaljalih mitohondrija"), oni mogu nadjačati zdrave mitohondrije i uzrokovati bolest koju je terapija nastojala izbjeći. Znači, dužim težim i skupljim putem, roditelji dođu do istog ishoda. 

Ovo su zaključci eksperimenta kojeg je vodio Dieter Egli, naučnik koji se bavi matičnim stanicama pri New York Stem Cell Foundation Research Institute. Postojeće tehnike ne mogu izbjeći to da se mala količina faličnih mitohondrija majke prenese u stanicu donora, pa nešto manje od 2% mitohondrija embrija budu ovi sa mutiranom DNK. Ovo nije dovoljno da izazove zdravstvene probleme, ali problem je u tome što se vremenom sa embrionalnim i postnatalnim razvojem, broj ovih "nevaljalih" mitohondrija može uvećati, jer se mitohondriji mogu dijeliti. Već je HFEA upozorila na ovu mogućnosti i traži da se ona istraži i statistički podupre eksperimentima i simulacijama. 

Spomenuta studija (Yamada et al. 2016) objavljena je u časopisu Cell Stem Cell, a suštinski se bavi vrlo interesantnim pitanjem utjecaja genetičkog drifta - slučajnih fluktuacija gena. Tako recimo, sasvim slučajno, tu i tamo neki zdravi mitohondriji se ne podijele, a mutirani se, sasvim slučajno, podijele vrlo često. To, u krajnjem slijedu događaja, ima za posljedicu da se poveća broj faličnih mitohondrija, a smanji broj zdravih mitohondrija donora. 

Yamada, Egli i njihov tim su uspjeli dobiti embrije sa svega 0.2% mutirane mitohondrijalne DNK (mtDNK) sa mitohondrija koji su prešli iz jajne stanice majke, dakle, gotovo pa zanemarljivo malo. Međutim, u toku eksperimenta, jedna od kultura matičnih stanica počela je pokazivati dramatične promjene: kako su se stanice dijelile i rasle, količina mutirane mtDNK se povećala sa 1.3% na nevjerovatnih 53.2% i onda opet opala. Zatim su istraživači usmjerili pažnju baš na ovu liniju stanica - podijelili su stanice iz ove kulture u nekoliko petrijevki i posmatrali šta se događa. A dogodio bi se, opet, drift - nekada bi prevladali zdravi mitohondriji donora, a nekad, ipak, mutirani mitohondriji majke. 

Izvor: Yamada et al. 2016. Cell Stem Cell

Egli se nada kako će HFEA uzeti u obzir i njihove rezultate pri donošenju krajnje odluke vezano za dozvolu ove terapije. On smatra kako trenutno ne bi bilo mudro krenuti sa ovom terapijom, ako ona pokazuje ovoliki stepen nepouzdanosti.

S druge strane, Mary Herbert, sa University of Newcastle, koja je dio "pro - 3-parent IVF" tima, smatra kako su rezultati Eglieve i Yamadine studije upitni i da se se embrionalne stanice drugačije ponašaju u kulturi, a drugačije u živom organizmu, in vivo. Ona radi drugu studiju i misli kako će dobiti pouzdanije rezultate od Eglija.


HFEA će trebati izvagati sva ova mišljenja i donijeti racionalnu odluku. U međuvremenu - budite zahvalni ako nemate mutiranu mtDNK.