Otkriven novi mehanizam nastanka tumora

Kada su se naučnici počeli ozbiljnije baviti pitanjem uzroka kancera, javilo se nekoliko teorija nastanka ovih degenerativnih promjena stanica. Jedni su govorili da su virusi uzročnici, drugi da su u pitanju neke hemijske supstance, pa su te supstance nazvali "kancerogene". Zatim su se javile teorije prema kojima rak nastaje usljed zračenja, naročito usljed radioaktivnog zračenje. Četvrta teorija geneze tumora je pokazala kako postoje geni koji uzrokuju tumor. Ovi geni - onkogeni - su mutirani (slučaj sa BRCA genima) ili imaju visoku ekspresiju u stanicama tumora. 

Međutim, prekjučer je u časopisu Nature objavljen rad koji je pokazao još jedan mehanizam nastanka raka. Grupa naučnika sa Broad Institute i Massachusetts General Hospital su, proučavajući tumore mozga uzrokovane mutacijom na genu koji kodira enzim izocitrat dehidrogenazu (IDH), pronašli neobičan mehanizam koji kontroliše način "uvrtanja" hromatina. 

Postoje mehanizmi unutar hromatina, na genomu, koji se nazivaju insulatori, a koji odvajaju određene kodirajuće dijelove genoma da ne budu u kontaktu jedan sa drugim. Ako negdje ove "razmaknice", "spejsovi", izolatori (eng. insulators) nisu funkcionalne ili "polude" dešava se da gen koji kodira promotor rasta stanice bude pod stalno na opciji "upaljeno", što na kraju dovodi do divlje i nekontrolisane diobe stanice, odnosno, do stvaranja tumora. Sami insulatori u suštini jesu regioni hromatina koji obiluju određenim tipom proteina koji "lijepe" određene dijelova hromatina u omče. Ova područja na genomu se nazivaju CTCF područja.

Disfunkcija izolatora je posljedica promjena u metilaciji određenih dijelova genoma. Mutirani humani IDH-gen pokazuju hipermetilaciju na dvije tačke svoje sekvence, a ta hipermetilacija opet uzrokuje nefunkcionalnost insulatora. Drugim riječima, mutirani gen ne samo da kodira faličan enzim, nego još sam stvara mehanizam pojačane ekspresije nekih drugih gena, čija povećana ekspresija izaziva nekontrolisanu diobu stanica. U ovom konkretnom slučaju, usljed poremećaja metilacije IDF sekvence, gubi se izolator u jednom regionu hromatina koji blokira kontakt dvije sekvence te se u bliskom kontaktu nađu sekvenca PDGFRA i FIP1L1 - sekvenca koja služi kao prekidač, pokretač transkripcije  transkripcije i sekvenca koja kodira transkripcijske faktore.

U prevodu - stvoreni su uslovi za nekontrolisanu diobu stanica.

PDGFRA i FIP1L1 geni koji su kod normalnih stanica odvojieni zasebnim omčama hromatina(A), kod stanica tumora stoje jedan pored drugog kod stanica sa mutiranim IDH genom(B). Image by Lauren Solomon, Broad Communications.

                              

Moguće je da i drugi tipovi raka imaju ovakve poremećene mehanizme insulatora, smatra jedan od autora ovog rada, Bradley Bernstein.

Epigenetika je pokazala zanimljive interakcije gena i njihovog položaja unutar 3D strukture hromatina. Kada bismo svu DNK u ljudskom genomu mogli ispraviti, njena dužina bi iznosila 1.98 m - više nego visina prosječnog muškarca. Pazite - ja govorim samo o DNK unutar jedne stanice, jer je genom, prema definiciji, cjelokupna DNK u jednoj stanici. Genom čovjeka ima oko 6 milijardi parova baza, raspoređenih u 46 hromosoma. Kako spakovati sve to u stanicu koja se ni ne vidi golim oko? Zato DNK postoji kao hromatin, u obliku visokouređenog kompleksa sa proteinima histonima, oko kojih se molekula DNK uvrće. Zapravo, DNK prave omče, kako bi se stisla u tako mali prostor.

Poremećaji u načinu na koji se formiraju ove omče pokazali su kako postoji niz faktora koji utječu na ekspresiju genu.

Naučnici dugo vremena nisu shvatali kako jedan mutiran IDH gen može imati veze sa nastankom tumora, jer ovaj gen ne kodira neki faktor rasta, niti je vezan za mehanizme popravke DNK...ali, neočekivano, ispostavilo se da su mehanizmi regulacije gena tananiji i nepredvidljiviji nego što smo do sada mislili.