Odnos dva gena i metastaze
 |
Kapošijev sarkom, MMP14 protein obojen zeleno, PROX1 magenta, izvor: Ojala lab / UNIVERSITY OF HELSINKI
|
Interesantna je analogija između kancera i procesa rasta i razvoja: jedan patološki i jedan fiziološki proces dijele mnogo zajedničkih regulatornih mehanizama. Recimo, i za rast i razvoj i za nastanak i rast tumora, potreban je proces neoangiogeneze tj. stvaranja novih krvnih sudova. Također, i za jedan i za drugi proces potrebni su faktori koji reguliraju migraciju stanica, jedina je razlika što će tokom rasta i razvoja migirirane stanice producirati nova tkiva i organe, a kod raka će dovesti do metastaza na zdrava tkiva i organe.
U radu koji dolazi sa Univerziteta Helsinki, objavljenom 22. juna 2018. u časopisu Scientific Reports, pod naslovom "PROX1 is a transcriptional regulator of MMP14", proučavana je regulatorna os procesa koji doprinosi migraciji stanica, pa tako i stvaranju metastaza. Ovdje je pokazalo kako protein PROX1 regulira djelovanje proteina MMP14.
Naime, MMP14 je metaloproteinaza tj. enzim koji sadrži metal (u ovom slučaju cink), a uključen je u angiogenezu i u invaziju stanica kancera. Kada postoji ekspresija ovog proteina na površini stanica, ovaj enzim praktično "pojede" okolni ekstracelularni matriks (tvar oko stanica, tj. tvar u koje su stanice praktično "potopljene") te tako "raščisti" put stanicama što, u krajnjoj liniji, omogući migraciju stanica i invaziju kanceroznih stanica na okolinu. Šifra MMP14 dolazi od "matrix metalloproteinase 14", a protein je kodiran genom MMP14 (nazivi gena i proteina kojeg kodiraju su obično isti ili slični, ali se šifra gena piše u kurzivu).
Kod embrija, proces razgradnje ekstracelularnog matriksa je važan za razvoj i remodeliranje, ali kod odraslog organizma djelovanje ove metaloproteinaze obično se vezuje za patološke procese. Visoki nivoi MMP14 su povezani i sa većim rizikom od metastaziranja raka dojke i melanoma. Međutim, regulatorna osa ovog procesa je složena i ništa se u organizmu ne dešava bez složene regulacije. Postoje geni i njihovi produkti koji regulišu ekspresiju nekih drugih gena tj. njihovih produkata, pa je tako i u ovom slučaju.
Finski tim, predvođen sa prof. Silvia Gramolleli i prof. Päivi Ojala počeo je od hipoteze, zasnovane na opservaciji da jedan drugi gen, ukoliko ima veću ekspresiju, možda smanjuje aktivnost MMP14. Tamo gdje je uočen visok nivo MMP14, bilo je veoma malo ili nikako proteina zvanog PROX1.
PROX1 je transkripcijski faktor ("prospero homeobox protein 1") kojeg kodira gen PROX1 (eto, opet, kurziv), i kod čovjeka se nalazi na hromosomu broj 1. U samom radu je pokazano kako PROX1 inhibira djelovanje MMP14, odnosno da postoji negativna korelacijska veza između ova dva proteina i gena koji ih kodiraju. Gdje je više PROX1, tu je manje MMP14 i obrnuto:
 |
| Izvor: Scientific Reportsvolume 8, Article number: 9531 (2018) |
95% stanica koje su pokazivale visoku ekspresiju i aktivnost PROX1, imale su nisku ili nikakvu ekspresiju MMP14 dok je 98% stanica sa visokom ekspresijom MMP14 imalo veoma nisku ekspresiju PROX1.
 |
| Izvor: Scientific Reportsvolume 8, Article number: 9531 (2018) |
Također, vrlo interesantno, pokazano je kako transkripcijski faktor PROX1, ponovo introduciran u kulturu stanica raka dojke (koga zanima, linija stanica HuAR2T i linija MDA-MB-321, obje sa visokom ekspresijom MMP14) inhibira formiranje metastaza. PROX1 protein direktno supresira transkripciju MMP14 vežući se za njegov promotor.
Ovaj uvid u karakteristike pojedinih tipova raka i njihov odnos sa ekspresijom proteina MMP14 je veoma bitan jer u budućnosti to bi moglo dovesti do stvaranja lijekova koji inhibiraju MMP14 ili do razvoja genskih terapija koje re-introduciraju PROX1.
Primjedbe
Objavi komentar