Aducanumab- lijek za Alzheimerovu bolest: obećanje ili loše odluke?

 

FDA je ovaj lijek odobrila na osnovu dokaza da uklanja amiloidni plak, a n na osnovu dokaza da poboljšava kliničku sliku pacijenata, i kontra preporukama panela stručnjaka. Vrijeme će pokazati da li je ovo bila dobra ili loša odluka. nema dovoljno dokaza da lijek stvarno pomaže, ali s druge strane, ljudi očajnički žele neki lijek i nadu...

Američka administracija za hranu i lijekove (US Food and Drug Administration-FDA) dala je odobrenje za hitnu upotrebu za lijek za Alzheimerovu bolest zvani aducanumab (adukanumab, komercijalno ime Aduhelm) kompanije Biogen Inc. Međutim, ovaj vijest nije naišla na odobravanje i oduševljenje baš sviju. Još 2015. ova stranice je s oprezom pisala o ovom potencijalnom lijeku, ali u nekoliko godina istraživanja nisu ponudila ubjedljive dokaze da lijek pomaže pacijentima, ali je ipak odobren. 

Kaa postoji neka teška bolest, koja, kao Alzheimerova bolest, uništavaju individualnost, nezavisnost, integritet jedne osobe, vijesti o istraživanjima uzroka bolesti i potencijalnim lijekovima obično se dočekuju s ushićenjem. Međutim, novi lijek nije pokazao dovoljnu efikasnost i dokazi o tome da može pomoći osobama s Alzheimerovom bolešću su oskudni.

Zašto je onda lijek odobren?

Uzroci Alzheimerove bolesti: tau i beta-amiloid hipoteze

Prvi problem s ovim oblikom demencije leži u činjenici da postoje dvije vodeće teze o uzroku bolesti – tau teza i teza o beta-amiloidnom plaku.  Naučnici već dugo vremena diskutuju o tome da li je postojanje beta-amiloidnog plaka, ili, pak, tau-proteina, osnovni uzrok Alzheimerove bolesti te koji poremećaj je bolje adresirati u terapijama. Oba potencijalna uzroka su proteinske prirode: beta amiloidni plak je kraći proteinski lanac (peptid) koji se, usljed toga što ima pogrešnu 3D strukturu, taloži i oštećuje nervne stanice.

Tau protein je jako bitan za stabilnost dugih nastavaka nervnih stanica i u neuronima te u centralnom nervnom sistemu ga ima mnogo. Međutim, kada se na proteine iz ove grupe veže više fosfornih grupa (dođe do hiperfosforilacije), tau se agregira u jednu vrstu čvorova koje savremena medicina prepoznaje kao biomarker Alzheimerove  bolesti. Postoje čak teze da beta-amiloid može utjecati na promjene strukture tau proteina.

U situaciji gdje još nije jasno šta je veći uzrok Alzheimera –­ tau ili beta amiloid – ili su oba uzroka podjednako značajna – odobrenje je stiglo za supstancu koja djeluje na beta-amiloidni plak.

 

Šta je Aducanumab i koliko je efikasan?

Sam lijek je tip biološke terapije monoklonskim antitijelima koja specifično ciljaju beta-amiloidni plak. Ovo bi bila logična i jednostavna terapija – specifičnim antitijelima koja će uklanjati nakupine beta-amiloidnog plaka.

Osim.

Osim što nema dovoljno dokaza da je ovaj lijek zaista efikasan i da nudi pacijentima olakšanje kliničke slike. Mnogi stručnjaci, uključujući i nezavisni panel neuronaučnika i biostatističara savjetovali su FDA da se ovom lijeku ne da odobrenje za hitnu upotrebu jer nema dovoljno konkluzivnih i čvrstih dokaza koji demonstriraju da ova terapija smanjuje i usporava kognitivno opadanje povezano s Alzheimerovom bolešću.

FDA je i ranije par puta išla protiv savjeta panela, ali samo kada su stručnjaci bili podeljeni. ovaj put, od jedanaest članova panela desetoro je glasalo protiv a jedan je bio neodlučan.

Neurolog Joel Perlmutter s Univerziteta  Washington u St. Louisu je zbog odluke FDA da dozvoli ovaj lijek za hitnu upotrebu, istupio iz ovog panela stručnjaka. Neurolog i gerijatar Jason Karlawish je još u maju ove godine napisao mišljenje za Stat , magazin koji se bavi temama iz medicine i farmakologije u kojem jasno kaže da „ako se Biogenov lijek odobri, on ga neće prepisivati pacijentima“. Radi se o vrlo kredibilnim mjestima za objavljivanje informacija i ljudima koji su zaista respektabilni članovi akademske zajednice i stručnjaci za problematiku Alzheimerove bolesti. Ako bi se iko radovao postojanju lijeka za ovu bolest, to bi bili oni, pa ipak nailazimo na veoma oštre kritike ovog poteza FDA.

Za razliku od Karlawisha, nekoliko drugih ljekara je izjavilo da bi ponudilo svojim pacijentima ovaj lijek, dok je Biogen saopštio da bi do dva miliona ljudi u Sjedinjenim Državama moglo ispuniti uslove za liječenje, piše Radio Slobodna Evropa.

Također, ova terapija kao jednu od nuspojava može imati oticanje mozga kojem su naročito skloni upravo oni koji imaju ovu bolest – odnosno, lijek ima češće i jače nuspojave upravo kod subpopulacije kojoj je namijenjen, jer pacijenti imaju genetičku predispoziciju za to. Oticanje je zabilježeno kod 40% pacijenata iz Faze III kliničkih studija koji su primila terapiju.

Mikrohemoragije – mala krvarenja u mozgu su se javljale kod oko 17-18% pacijenata, a još neke od nuspojava su  mučnina, glavobolja, vrtoglavica i povraćanje. Pacijente koji primaju ovu terapiju bi bilo potrebno redovno pratiti na MRI, kako bi se krvarenja i oticanja na vrijeme primijetila, a to već usložnjava i poskupljuje ionako nejeftinu terapiju ovim lijekom.  Po pacijentu bi ova terapija godišnje koštala oko 56 000$. Do prije samo koju godinu, prije povratka na subset podataka, istraživanje se smatralo neuspjehom, a sada se od lijeka mogu očekivati  zarade izražene u milijardama američkih dolara.

 

Odluka FDA bazirana na nedovoljno čvrstim dokazima

Odluka FDA se bazirala na podacima iz Faze III kliničkih studija, koje predstavljaju završnu fazu ispitivanja na ljudima. Međutim, podaci iz ove faze zapravo su ukazivali da lijek nije dovoljno efikasan i istraživanja su zaustavljena. Onda su naučnici iz Biogena prošli još jednom dotadašnje podatke i zaključili da je kod podgrupe pacijenata koji su primali najvišu dozu terapije primijećeno značajno poboljšanje u smislu smanjenja plaka. Međutm, lijek ne nudi poboljšanje kliničke slike, nego samo smanjenje plaka.

Odluka FDA se nije temeljila da sposobnosti terapije da smanji neurološke probleme, odnosno, da ima kognitivni učinak, nego na tome da li lijek čisti beta amiloidni plak. Pri tome, treba još jednom ponoviti – još nema konsenzusa oko toga da li je beta-amiloidni plak uzrok bolesti.

Nekoliko drugih lijekova za Alzheimerovu bolest je izašlo na tržište i pokazali su se dobrim u uklanjanju beta-amiloidnih naslaga, ali bez ikakve pomoći ili efekta na tok ili težinu bolesti. To bi trebalo da poveća, a ne da smanji nivo dokaza koje neki drugi takav lijek treba zadovoljiti. Međutim, FDA je ovo ignorisala i lijek je odobren samo jer terapija pokazuje efikasnost na smanjenje plaka, dok opšta slika pacijenta i stanje ostaju.

Biogen je dobro znao za poslovne rizike razvoja novih lijekova, kao uostalom, i sve kompanije iz te branše. Fluktuacije vrijednosti dionica su ovdje česta pojava i kada se dogodilo zaustavljanje kliničkih ispitivanja, početkom 2019. godine dionice Biogena su pale na oko 216$ i izgubile oko 22% vrijednosti, da bi ponovo porasle i sada, nakon odluke FDA i imaju vrijednost od 405$.

To smo već vidjeli i na primjeru razvoja COVID-19  vakcina: svako usporavanje procesa kliničkih ispitivanja ili zastoj bi rezultirao padom vrijednosti dionica, dok bi svaka studija koja bi pokazala visoku efikasnost neke vakcine dovela i do skoka vrijednosti dionica. Odnos vrijednosti dionica i rada kompanije je nešto kao dating aplikacija: čim jedna kompanija pokaže nešto primamljivo, što je ekvivalent „lijepih fotografija“ u dating aplikacijama, Facebooku ili Instagramu, to privuče investitore i dionice počinju rasti.

Upravo zbog nedovoljno čvrstih dokaza, FDA je Biogen uslovila: kompanija će morati provesti dodatne post-kliničke studije. U posljednjih 20 godina nije otkriven niti jedan lijek za Alzhemierovu bolest i mnoge kompanije upravo tipuje na terapije monoklonskim antitijelima kao rješenje te krize dok pacijenti i njihove porodice željno očekuju bilo kakvo obećanje lijeka koji ako i ne može izliječiti, bar može usporiti proces neurodegeneracije.

Ljudi s ranom dijagnozom ove bolesti žele usporiti proces kako bi sebi i svojim najbližima dali još neko vrijeme za kvalitetno druženje. Sve ovo je razumljivo i ljudski, ali nauka i odluke o odobrenju vrlo ozbiljnih lijekova trebaju biti bazirane isključivo na čvrstim dokazima i podacima iz dobro dizajniranih kliničkih studija.

Ovaj tekst je objavljen u junu 2021. na Glas Amerike.

Još o ovoj temi pročitajte u Nature magazine.