Još jedna mutacija SARS-CoV-2 potencijalno povezana sa blažom infekcijom

Već neko vrijeme se raspravlja o tome da li se pojavila mutacija virusa SARS-CoV-2 koja je uzrok blažeg oblika infekcije COVID-19. Prije mjesec-dva dana bilo je mnogo rasprave o mutaciji D614G koja utječe na S-protein (spike protein) virusa SARS-CoV-2, pri čemu je nukleotid koji sadrži bazu adenin, zamijenjen onim s gvaninom. Za tu se mutaciju smatralo kako bi možda bila odgovorna za blažu kliničku sliku, međutim, većina stručnjaka je bila mišljenja kako to nije toliko značajna mutacija, iako je, priznajemo bilo i žestokih rasprava. Ipak, mutacije na virusu se dešavaju, on se mijenja, jedino što još nismo sigurni koliko su one signifikantne za promjenu kliničke slike i koliko bi trebalo da se virus promijeni da ne bude ovako fatalan za našu populaciju. 

Izgleda da je u Istočnoj Aziji identificirana mutacija koja je povezana s blažom kliničkom slikom, a koja je drugačija od nekih mutacija o kojima se prije raspravljalo, poput spomenute adenin u gvanin mutacije. 

Naučnici u Singapuru su primijetili klaster bolesnika kod kojih je bolest imala blaži tok i nisu imali potrebe za mehaničkom ventilacijom, bolje su se i brže oporavljali. Virus koji je njih inficirao imao je izbrisan dio virusnog genoma, koji je zahvatao dva gena, ORF7b i ORF8. Radi se o deleciji na 382 nukleotidu, pa se ta mutacija označava kao ∆382, gdje je grčko slovo „delta“ oznaka za deleciju – brisanje. 

Od 29 osoba kod kojih je identificirana ova specifična mutacija, brisanje jednog dijela (delecija na RNK virusa), niko od njih nije imao teški oblik infekcije. Međutim, 26 od 92 ljudi koji su imali „normalan virus“, bez mutacije, imalo je težu kliničku sliku.

Autori rada, objavljenog u časopisu Lancet, pod naslovom "Effects of a major deletion in the SARS-CoV-2 genome on the severity of infection and the inflammatory response: an observational cohort study",  kažu da je virus odgovoran 2003. za izbijanje teškog akutnog respiratornog sindroma (SARS) sličnu deleciju u genu ORF8, sugerirajući da bi to moglo biti važno za prilagođavanje uzročnika ljudima. 

Treba imati na umu da je cilj virusa da inficira stanice drugih organizama, kako bi se sam replicirao, ali ne i da ubije domaćina, jer tako ostaje bez svoje niše. Savršeni virusi su oni koji izazivaju samo slabe bolesti, ostavljajući domaćina u životu.

Također, i ovu studiju treba uzeti oprezno, jer dok se ne utvrdi obim ove mutacije globalno, ne ponove rezultati na većim kohortama s drugim populacijama ljudi, ne možemo sa sigurnošću reći da je ova delecija uzrok "slabijeg virusa". Ovo ne bi trebalo tumačiti kao da virus slabi, jer će još dugo postojati i varijante virusa sa jednom i sa drugom mutacijom, pa kome opanci kome obojci. Držimo se mjera, i ne pouzdajmo da virus slabi i neće to na nas. 

Ipak utjecaj ORF gena na sistemu imunomodulacije nije zanemarljivo i vjerovatno se tu krije dio odgovora na pitanje zašto su neki slučajevi COVID-19 blagi, pa čak i asimptomatski, a drugi jako teški i imaju smrti ishod. 

Kada sam ga upitala šta misli o ovim nalazima, imunolog prof. dr. Zlatko Trobonjača s Medicinskog fakulteta u Rijeci mi je odgovorio postoji već grupa radova koji opisuju podrivanje imuloških finkcija kao rezultat djelovaja nekoliko gena iz porodice ORF gena. Ono što mi je dr. Trobonjača napisao, prenosim u cjelosti.

Početkom maja ove godine u respektabilnom znanstvenom časopisu Cell objavljen je rad pod naslovom „ImbalancedHost Response to SARS-CoV-2 Drives Development of COVID-19“ koji je jasnopokazao da SARS-CoV-2" virus posjeduje jako imunosubverzivno djelovanje u smislu blokade lučenja i djelovanja interferona tipa I/III. Ove interferone normalno luče virusom inficirane stanice i u sustavu najranije nespecifične antivirusne obrane kao glasnici obaviještavaju susjedne stanice o infekciji i u njima induciraju takve metaboličke promjene koje rezultiraju sa znatno većom otpornosti stanice na prodor i replikaciju virusa. Zato se i virusi teže šire sa inficirane stanice na susjedne još uvijek neinficirane i djelovanjem interferona tipa I zaštićene stanice. Ovi događaji prethode razvoju specifične antivirusne imunosti posredovane limfocitima T i B. Već u ovom radu predvidjelo se da je ovo podrivanje imunosne funkcije rezultat djelovanja virusnih ORF3B, ORF6, i N- nukleoproteina.

Prije nekoliko dana objavljen je rad pod naslovom „The ORF6, ORF8 and nucleocapsid proteins of SARS-CoV-2 inhibit type I interferon signaling pathway“ koji potvrđuje ove nalaze i pokazuje kako, između ostalih virusnih proteina, ORF8 blokira djelovanje interferona tipa I (interferona beta). Blokada lučenja i djelovanja interferona tipa I korona virusima omogućava neometanu replikaciju i široku kolonizaciju epitela, a što kasnije vodi u takva oštećenja, ne samo epitela nego i bazalnih membrana dišnog epitela, koja se ne mogu regeneracijski oporaviti, nego reparacijski fibrozom, koja vodi u oštećenje difuzije plinova i respiracijsku insuficijenciju. Slična antiinterferonska djelovanja pokazuje i virus influence tipa A zbog čega i ova infekcija može nositi teže respiracijske posljedice.

Delecijska mutacija virusnog ORF8 gena slabi SARS-CoV-2 virus i rezultira blažom infekcijom, zbog činjenice da inficirani domaćin nema oštećen interferonski odgovor pa je i kolonizacija virusa puno manja. Ova je virusna varijanta očigledno „slabija“ no ne znamo hoće li se baš ta varijanta proširiti svijetom, hoće li baš ona postati prevladavajuća. U evoluciji virusa postoji veliki broj prepreka selekcijskog tlaka, a koja će ih SARS-CoV-2 virusna varijanta najlakše preskakati to još ne možemo znati. Ipak, znanja o drugim virusima pokazuju da je za opstanak virusa i širenje u humanoj populaciji povoljnije ukoliko oni uzrokuju blažu bolest, no isto tako znamo da su ti virusi zajednički evoluirali sa čovjekom milijune godina. Ovaj je virus prekratko u ljudskoj populaciji da bi mogli donositi revolucionarne zaključke o naglom „slabljenju“ virusa u nekoj populaciji.